To nie jest embrion

tl;dr: Niezależnie od siebie, dwie grupy naukowców i naukowczyń donoszą o stworzeniu “modelu embrionalnego” w oparciu o komórki macierzyste - co przedostało się do mediów jako stworzenie “syntetycznych ludzkich embrionów”. To właściwie dobrze podsumowuje całego niusa.

Z ostatniej chwili: (update 27.6.2023) Właśnie ukazała się kolejna praca donosząca o stworzeniu modelu embriona – tym razem już nie preprint, praca została przyjęta do druku w Nature.

Update 29.6.2023: Zauważyłem wreszcie edytorial w Science w którym mowa jest o kolejnych grupach, które opublikowały podobne wyniki.

Po co badać embriony?

Gra toczy się o stworzenie eksperymentalnego modelu, który służyłby do badań nad rozwojem embrionalnym człowieka; a w tym konkretnie przypadku - aby badać to, co się dzieje w drugim tygodniu od zapłodnienia.

O tym mowa: tak wygląda embrion po dwóch tygodniach od zapłodnienia. Carnegie collection.

Pod koniec pierwszego tygodnia embrion jest blastocystą: banieczką zrobioną z komórek. W czasie drugiego tygodnia dochodzi do implantacji blastocysty i powstania pęcherzyków, które z czasem zamienią się w owodnię, kosmówkę i pęcherzyk żółtkowy. Z końcem drugiego tygodnia embrion ok. jednej dziesiątej milimetra średnicy i jest właściwie tarczką o dwóch warstwach komórek między wspomnianymi pęcherzykami. Poza tym embrion przygotowuje się do następnej fazy - gastrulacji (czyli wytworzenia trzeciej warstwy komórek i wytworzenia dwubocznej symetrii). Słowem, dzieje się mnóstwo ciekawych rzeczy, a w dodatku są to rzeczy o kluczowym znaczeniu dla medycyny. Szacuje się, że 60% ciąż kończy się przed końcem drugiego tygodnia (Macklon 2002).

Ale jak dokładnie się to wszystko dzieje, nie wiadomo. Jak piszą autorzy i autorki jednej z prac, drugi tydzień to “czarna skrzynka”, którą dopiero niedawno udało się trochę otworzyć, bo clou polega na takim systemie eksperymentalnym, w którym embrion zachowuje się dokładnie tak, jak embrion osadzający się w matrycy. Takie systemy tworzy się, z mniejszym lub większym powodzeniem, od kilku lat. I chodzi o prawdziwe ludzkie embriony, powstające z zapłodnionej komórki jajowej. Praca nad nimi jest jednak podobno bardzo trudna i ma szereg ograniczeń (w tym, rzecz jasna, prawnych - w większości krajów nie wolno badać ludzkich embrionów in vitro dłużej niż przez czternaście dni).

Embriony i ich modele

Niejako drugim torem idą próby stworzenia modeli zbudowanych z komórek macierzystych. Budowanie tego typu modeli - złożonych z wielu typów komórek, o trójwymiarowej strukturze - jest bardzo dynamicznie rozwijającą się dziedziną (Kim 2020). Buduje się na przykład organoidy przypominające fragmenty tkanek płuc czy mózgu. Przez lata do badań in vitro wykorzystywano kultury komórkowe, które najczęściej złożone są z jednego typu komórek, pokrywających jedną warstwą plastikową powierzchnię. To oczywiście ma swoje ograniczenia, dla wielu zagadnień komunikacja między różnymi typami komórek, wytwarzanie kontaktów międzykomórkowych, a także trójwymiarowa struktura mają absolutnie kluczowe znaczenie. Dodatkowo, z jednej strony badania na takich modelach są tanie i szybkie, z drugiej - materiał jest ludzki, więc pod pewnymi względami lepiej oddaje procesy zachodzące w ludzkim organizmie niż badania na myszach czy muszkach owocowych.

W embriologii człowieka udawało się do tej pory odtworzyć, przy pomocy embrionalnych komórek macierzystych, stadium wolnej blastocysty - a więc sprzed implantacji w macicy. Teraz dwie - nie, trzy! - grupy twierdzą, że udało im się stworzyć model przypominający pod pewnymi względami taki dwutygodniowy embrion. Wszystkie trzy grupy - Magdaleny Żernickiej-Goetz, Jacoba Hanny i Berny Sozen – stosowały mniej więcej tę samą strategię. Grupy lub różne linie embrionalnych komórkek macierzystych poddano różnym stymulacjom, doprowadzając do ich przeistoczenia się w trzy typy komórek charakterystycznych dla embriona w drugim tygodniu. Są to komórki swoją molekularną charakterystyką przypominające komórki odpowiednio trofoblastu, hipoblastu i epiblastu, trzech regionów jedno do dwutygodniowego embriona. Potem te komórki złączono (zebrano razem), i pozwolono się swobodnie ułożyć w przestrzeni. I tu nastąpił najciekawszy element tego wszystkiego: komórki samoistnie układają się w struktury, które w mniejszym lub większym stopniu przypominają ich ułożenie w embrionie po implantacji.

Co ma model do embriona

Tyle, że ten model nie wygląda jak embrion. Cytując artykuł w Nature cytujący embriologa Alfonso Martineza Ariasa, to są “masy komórek podzielone na kompartmenty, lecz pozbawione organizacji jaką widać w embrionach”. Generalnie są trzy główne samoistnie powstałe zgrupowania komórek (por. obrazek poniżej). Widać też jakąś przestrzenną organizację, pęcherzyki, dyski, ale jednak nie dokładnie taką, jak w embrionie. Ilustracja poniżej pochodzi z pracy grupy Magdaleny Żernickiej-Goetz.

Powyżej widać, że zestaw komórek modelu jest podobny jak ten w prawdziwym embrionie, i że tworzą się jakieś tam struktury, ale embrion to nie jest.

Trochę bardziej przekonująco (dla mnie! nie jestem embriologiem) wygląda to w pracy z grupy Jacoba Hanny:

Po lewej - model, po prawej - prawdziwe preparaty ludzkiego embriona z kolekcji Carnegie. To, co widać na dolnym lewym zdjęciu (komórki wybarwione na purpurowo), to początek powstania owodni. Tym niemniej jednak, model to nie jest embrion, i nie jest zdolny do dalszego rozwoju.

Skoro te modele - nazywane embrioidami albo SEM (stem cell-derived embryo model) - nie są prawdziwymi embrionami, to skąd to całe halo? Ano, po raz pierwszy te modele mają pewne cechy dwutygodniowych embrionów - np. zawierają różne typy komórek, które w dodatku mogą na poziomie molekularnym reagować tak, jak te z prawdziwego embriona. Na przykład, w określonym momencie włączają charakterystyczne geny, inne w różnych częściach embriona (to właśnie pokazują kolory na ilustracji powyżej). Z tym się już da pracować, i to prawdopodobnie dużo prościej niż z prawdziwymi embrionami. Co więcej, być może udałoby się podobny model stworzyć w oparciu o komórki macierzyste pobierane od dorosłych ludzi (te opublikowane modele są oparte na embrionalnych komórkach macierzystych).

Nikt zresztą chyba nie oczekiwał, że w wyniku złożenia do kupy wymieszanych komórek embrionalnych dojdzie do powstania kompletnego, prawdziwego embriona. No bo przecież te modele nie rozwijają się tak jak embrion, z pojedynczej komórki. Sam fakt, że komórki zdolne są do samoorganizacji i tworzenia struktur przypominających prawdziwe to już jest rewelacja.

To więc ważny krok, ale od syntetycznego embriona (a co dopiero embriona, z którego miałby szansę się rozwinąć człowiek) jest tak daleko, że nie ma co puszczać wodzów fantazji.

Literatura

Oldak et al. and Hanna, “Transgene-Free Ex Utero Derivation of A Human Post-Implantation Embryo Model Solely from Genetically Unmodified Naïve PSCs”, bioRxiv 2023, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.14.544922v1.full

Weatherbee et al. and Żernicka-Goetz, “Transgene directed induction of a stem cell-derived human embryo model”, bioRxiv 2023, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.15.545082v1.full

Pedroza, M. et al and Sozen, B. “Self-patterning of human stem cells into post-implantation lineages”. Nature (2023) https://www.nature.com/articles/s41586-023-06354-4

Macklon, N. S. Conception to ongoing pregnancy: the ’black box’ of early pregnancy loss. Human Reproduction Update 8, 333–343 (2002). https://doi.org:10.1093/humupd/8.4.333, za: https://doi.org/10.1101/2023.06.15.545082

Kim, Koo and Knoblich. Human organoids: model systems for human biology and medicine. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2020, 21:571-584 https://www.nature.com/articles/s41580-020-0259-3